1896년 미네소타주 세인트폴에서 태어났다. 그가 어린 시절 아버지인 에드워드 피츠제럴드의 가구 사업이 실패하여 가족은 뉴욕으로 이사하며 아버지는 세일즈맨으로 일한다. 하지만 그가 열두 살 되던 1908년 가족은 다시 세인트폴로 돌아간다.
그는 중·고등학교 시절 이미 단편소설을 발표했으며 1913년 프린스턴 대학에 입학해서도 학업보다는 문학과 연극 활동에 더 많은 힘을 기울였다. 대학 신입생 시절 그는 단편, 희곡, 시 등을 발표한다. 1917년 1월 그는 보병 소위로 임관하며 이 무렵 장편소설 『낭만적 에고이스트』 집필을 시작하고 이듬해 탈고했다. 하지만 원고를 받아본 출판사로부터 출간을 거부당한다.
1919년 2월 제대한 그는 광고 회사에서 일하면서 젤더와 약혼했다. 하지만 그녀는 피츠제럴드의 미래가 불확실하다는 이유로 약혼을 파기한다. 그는 직장을 포기하고 세인트폴로 돌아와 부모의 집에 머물며 『낭만적 에고이스트』의 개작에 몰두했다. 1920년 『낭만적 에고이스트』를 개작한 첫 장편소설 『낙원의 이쪽』이 출간되고 그해 4월 젤더와 결혼했다. 이후 그는 첫 단편집 『건달 아가씨들과 철학자들』을 출간하고 1922년 두 번째 장편소설 『저주받은 아름다운 사람들』과 두 번째 단편집 『재즈 시대의 이야기들』을 발표한다.
그는 1924년 프랑스로 이주해서 『위대한 개츠비』 집필에 착수해서 10월부터 이탈리아 등지를 여행하며 완성한 후 1925년 출간했다.
1931년 귀국한 그는 헐리우드 영화사에서 일하면서 네 번째 소설 『밤은 부드러워』를 출간하고 생계를 위해 수많은 단편을 발표했다. 1940년 그는 할리우드의 한 아파트에서 심장마비로 사망했다.